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撰文： 海軍軍醫(yī)大學(xué) 鵪鶉
本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授
引言
日前，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ?。遥澹蟆。裕瑁澹颉‰s志發(fā)表的文獻(xiàn)表明，不同來源間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生外泌體均可在慢性肺部疾病－－慢性阻塞性肺?。ǎ茫希校模┖拖目刂婆c治療中發(fā)揮重要作用，包括抑制炎癥、促進(jìn)組織修復(fù)、重塑免疫平衡等，這一觀點(diǎn)在多項(xiàng)臨床前與臨床研究中得到證實(shí)。今天我們主要根據(jù)文獻(xiàn)綜述，全面認(rèn)識(shí)關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體在臨床前和臨床ＣＯＰＤ和哮喘模型中的重要應(yīng)用。
慢性阻塞性肺疾?。ǎ茫瑁颍铮睿椋恪。希猓螅簦颍酰悖簦椋觯濉。校酰欤恚铮睿幔颍。模椋螅澹幔螅?，?。茫希校模┦且环N以持續(xù)性氣流受限為特征的肺部疾病，主要表現(xiàn)為肺氣腫和慢性支氣管炎。
文獻(xiàn)表明全球范圍內(nèi)，ＣＯＰＤ是第三大死亡原因，預(yù)計(jì)到２０３０年將導(dǎo)致更多患者失去生命［１］。
目前，我國(guó)慢阻肺病患者約１億人。以慢阻肺為首的慢性呼吸疾病，已經(jīng)與心腦血管病、惡性腫瘤、糖尿病與代謝性疾病等一起被世界衛(wèi)生組織共同列為全球＂四大慢病＂。
長(zhǎng)期暴露于香煙煙霧、空氣污染等有害物質(zhì)會(huì)引發(fā)肺部慢性炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致肺功能不可逆的損傷。
哮喘是一種以氣道高反應(yīng)性為特征的常見的慢性炎癥性呼吸道疾病，影響著數(shù)以百計(jì)的人。它以氣道的反復(fù)發(fā)作性炎癥、痙攣和狹窄為特征，導(dǎo)致患者出現(xiàn)喘息、咳嗽、胸悶和呼吸困難等癥狀。
哮喘的治療通常包括長(zhǎng)期控制藥物和快速緩解藥物，旨在減輕氣道炎癥、控制癥狀并預(yù)防發(fā)作。
針對(duì)二者，傳統(tǒng)治療手段（如支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等）雖能緩解癥狀，但無法逆轉(zhuǎn)肺組織損傷或修復(fù)已喪失的功能。此外，長(zhǎng)期使用激素可能引發(fā)骨質(zhì)疏松、代謝紊亂等副作用。因此，尋找能夠真正修復(fù)肺部結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的新型療法成為醫(yī)學(xué)界的迫切需求。
近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞（Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ?。樱簦澹怼。茫澹欤欤?，?。停樱茫螅┘捌浞置诘募?xì)胞外囊泡（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ?。郑澹螅椋悖欤澹?，?。牛郑螅?，憑借其強(qiáng)大的抗炎、免疫調(diào)節(jié)和組織再生能力，成為慢性肺部疾病治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
越來越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療許多肺部損傷中的潛在作用，這歸功于它們多種有益特性。
通常認(rèn)為，ＭＳＣｓ的治療優(yōu)勢(shì)主要與它們的旁分泌功能有關(guān)，如釋放細(xì)胞外囊泡（ＥＶｓ）。ＥＶｓ包括外泌體和微囊泡，是含有各種脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)的異質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)。由于它們的免疫原性較低、腫瘤發(fā)生性較低以及管理更容易，ＥＶｓ也已成為干細(xì)胞療法的有利替代品。
圖片引用自文獻(xiàn)２
日前，《干細(xì)胞研究與治療》雜志發(fā)表重要文獻(xiàn)，文章涵蓋關(guān)于不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（ＭＳＣｓ）及其衍生ＥＶｓ在臨床前和臨床ＣＯＰＤ和哮喘模型中的重要應(yīng)用【２】。
不同來源ＭＳＣｓ治療慢性肺病的進(jìn)展
（１）骨髓來源ＭＳＣｓ（ＢＭＭＳＣｓ）治療慢性肺病
骨髓是ＭＳＣｓ的經(jīng)典來源。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ＢＭＭＳＣｓ可通過靜脈或氣管內(nèi)注射改善ＣＯＰＤ模型小鼠的肺功能：
小鼠模型中ＢＭＭＳＣｓ的治療效果表
臨床案例：
一項(xiàng)針對(duì)嚴(yán)重肺氣腫患者的Ｉ期臨床試驗(yàn)（ＮＣＴ０１３０６５１３）顯示，自體ＢＭＭＳＣｓ移植后，患者肺功能指標(biāo)（ＦＥＶ１）改善，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)［６］。
另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（ＮＣＴ００６８３７２２）進(jìn)一步證實(shí)，ＢＭＭＳＣｓ可顯著降低患者血清Ｃ反應(yīng)蛋白（ＣＲＰ）水平，提示其抗炎效果［７］。
（２）臍帶來源ＭＳＣｓ（ＵＣＭＳＣｓ）治療慢性肺病
臍帶華通膠（Ｗｈａｒｔｏｎ＇ｓ Ｊｅｌｌｙ）中的ＭＳＣｓ具有更強(qiáng)的增殖能力和免疫調(diào)節(jié)活性。
肺再生：在ＣＳ誘導(dǎo)的小鼠模型中，ＵＣＭＳＣｓ通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān)基因（如Ｎｒｆ２通路），促進(jìn)肺泡結(jié)構(gòu)修復(fù)［８］。
臨床優(yōu)勢(shì)：異體移植排斥風(fēng)險(xiǎn)低，適合規(guī)?；瘧?yīng)用。越南的一項(xiàng)Ｉ／ＩＩ期臨床試驗(yàn)（ＮＣＴ０４４３３１０４）證實(shí)，ＵＣＭＳＣｓ可安全改善患者生活質(zhì)量，減少急性加重頻率［９］。
（３）脂肪來源ＭＳＣｓ（ＡＤＭＳＣｓ） 治療慢性肺病
脂肪組織易獲取且含量豐富，ＡＤＭＳＣｓ在與骨髓單核細(xì)胞（ＢＭＭＣｓ）聯(lián)用時(shí)，ＡＤＭＳＣｓ可顯著提高患者肺彌散功能（ＤＬＣＯ）［１０］。
干細(xì)胞療法在實(shí)驗(yàn)室和臨床試驗(yàn)中取得了顯著成果，然而其大規(guī)模臨床應(yīng)用仍需要克服技術(shù)難題。例如，干細(xì)胞的分化、移植后的存活率以及如何避免不良反應(yīng)等問題仍需進(jìn)一步研究。
干細(xì)胞外泌體治療慢性肺疾病
外泌體（Ｅｘｏｓｏｍｅｓ）是直徑３０－１５０納米的囊泡，由細(xì)胞分泌并攜帶母細(xì)胞的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸（如ｍｉＲＮＡ）。ＭＳＣｓ的外泌體不僅繼承了干細(xì)胞的治療特性，還具備安全性高、 穩(wěn)定性強(qiáng)、可靶向遞送等優(yōu)勢(shì)。由此，外泌體可在慢性肺疾?。ǎ茫希校暮拖┲杏行Оl(fā)揮調(diào)控炎癥及組織修復(fù)等多重功能。
外泌體在慢性肺疾病中的作用
外泌體作為干細(xì)胞療法的潛在替代方法，具有多個(gè)優(yōu)勢(shì)，如免疫原性低、來源豐富、給藥方式便捷等，但這一技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化及應(yīng)用也存在挑戰(zhàn)，包括細(xì)胞來源供應(yīng)、外泌體純化等工藝的優(yōu)化、如何設(shè)計(jì)工程外泌體、結(jié)合生物活性支架、預(yù)處理細(xì)胞等，攻克這些技術(shù)難點(diǎn)將有效推進(jìn)其臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。
小結(jié)
慢性肺部疾病，如慢性阻塞性肺?。ǎ茫希校模┖拖?，是全球發(fā)病率和死亡率的最常見原因之一。干細(xì)胞與外泌體為ＣＯＰＤ和哮喘患者帶來了前所未有的希望：從修復(fù)受損肺泡到重塑免疫平衡，這些＂智能生物科技＂正在突破傳統(tǒng)療法的天花板。盡管前路仍需攻克諸多科學(xué)難題，但隨著生物技術(shù)的進(jìn)步，個(gè)體化、精準(zhǔn)化的治療方案已不再遙不可及。未來，我們或許能通過?。⒏杉?xì)胞及外泌體制劑＂，讓患者的肺部重獲新生。
參考文獻(xiàn)
１．?。龋幔螅瑁澹恚椤。樱?，?。澹簟。幔欤。裕颍澹睿洌蟆。椋睢。猓酰颍洌澹睢。铮妗。悖瑁颍铮睿椋恪。铮猓螅簦颍酰悖簦椋觯濉。穑酰欤恚铮睿幔颍。洌椋螅澹幔螅濉。椋睢。桑颍幔?， １９９５－２０１５：?。妫睿洌椋睿纾蟆。妫颍铮怼。簦瑁濉。纾欤铮猓幔臁。猓酰颍洌澹睢。铮妗。洌椋螅澹幔螅濉。螅簦酰洌。粒颍悖瑁椋觥。校酰猓欤椋恪。龋澹幔欤簦瑁。玻埃玻埃唬罚福ǎ保海矗担?/p>
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３．?。牵酢。?， ｅｔ?。幔欤。停澹螅澹睿悖瑁恚幔臁。螅簦澹怼。悖澹欤欤蟆。幔欤欤澹觯椋幔簦濉。幔椋颍鳎幔。椋睿妫幔恚恚幔簦椋铮睢。幔睿洹。澹恚穑瑁螅澹恚帷。椋睢。茫希校摹。簦瑁颍铮酰纾琛。洌铮鳎睿颍澹纾酰欤幔簦椋铮睢。铮妗。悖悖欤铮铮纾澹睿幔螅澹病。觯椋帷。穑常浮。幔睿洹。牛遥恕。停粒校恕。穑幔簦瑁鳎幔螅。樱悖椤。遥澹穑。玻埃保担唬担ǎ保海福罚常常?/p>
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１７．?。模铮睿纭。?，?。澹簟。幔欤。龋穑铮椋恪。瑁眨茫停樱茫洌澹颍椋觯澹洹。澹簦颍幔悖澹欤欤酰欤幔颉。觯澹螅椋悖欤澹蟆。幔簦簦澹睿酰幔簦濉。幔欤欤澹颍纾椋恪。幔椋颍鳎幔。椋睿妫幔恚恚幔簦椋铮睢。幔睿洹。幔椋颍鳎幔。颍澹恚铮洌澹欤椋睿纭。椋睢。悖瑁颍铮睿椋恪。幔螅簦瑁恚帷。恚椋悖澹。樱簦澹怼。茫澹欤臁。遥澹蟆。裕瑁澹颍。玻埃玻?；１２（１）：４．
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