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１２月１０日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)顯示，瓴路藥業(yè)／ＡＤＣ?。裕瑁澹颍幔穑澹酰簦椋悖蟀邢颍茫模保沟模粒模盟幬镒⑸溆锰胬释孜魡慰梗ǎ蹋铮睿悖幔螅簦酰椋恚幔狻。簦澹螅椋颍椋睿澹┥鲜猩暾?qǐng)已獲得批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為單藥治療復(fù)發(fā)／難治性彌漫性大Ｂ細(xì)胞淋巴瘤（Ｒ／Ｒ?。模蹋拢茫蹋＿@也是國內(nèi)首個(gè)獲批上市的ＣＤ１９?。粒模盟幬?。
ＤＬＢＣＬ是一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤，據(jù)Ｎｏｖｏｔｅｃｈ統(tǒng)計(jì)，中國是ＤＬＢＣＬ患者報(bào)告最多的國家。５０％至６０％的患者可通過免疫化療治愈。然而，一線治療失敗的那４０％患者預(yù)后較差。并且，隨著疾病負(fù)擔(dān)的增加，每線治療后預(yù)后都會(huì)惡化，治愈或長(zhǎng)期無病生存的可能性降低。
Ｎｏｖｏｔｅｃｈ截至今年八月的統(tǒng)計(jì)顯示，ＤＬＢＣＬ有６５個(gè)藥物在臨床前階段，２０４個(gè)藥物在Ｉ期，１８３個(gè)藥物在ＩＩ期，２５個(gè)藥物在ＩＩＩ期，２４個(gè)藥物已經(jīng)上市。將上市藥物按作用機(jī)制分類，Ｂ淋巴細(xì)胞抗原ＣＤ２０抑制劑占大多數(shù)（～５０％），其余為微管蛋白抑制劑、Ｔ細(xì)胞表面糖蛋白ＣＤ３ Ｅｐｓｉｌｏｎ鏈激動(dòng)劑和其他。正在進(jìn)行的ＩＩ期試驗(yàn)中，Ｂ淋巴細(xì)胞抗原ＣＤ２０抑制劑和ＤＮＡ抑制劑占所研究藥物的４０％以上。其余的試驗(yàn)分布在Ｂ淋巴細(xì)胞抗原ＣＤ２０抑制劑、微管蛋白抑制劑和其他類別中。
０１
替朗妥昔單抗的開發(fā)
ＡＤＣ藥物的開發(fā)有多個(gè)關(guān)鍵因素。其中重中之重便是靶點(diǎn)選擇，需要盡可能確保靶點(diǎn)在腫瘤細(xì)胞中特異性高表達(dá)，并且與腫瘤生物學(xué)過程相關(guān)。此外在抗體設(shè)計(jì)方面，需要確保低免疫原性、強(qiáng)特異性、高內(nèi)化效率和長(zhǎng)半衰期，以實(shí)現(xiàn)ＡＤＣ在體內(nèi)的有效傳遞。連接子需要考慮穩(wěn)定性與可裂解性，以及化學(xué)性質(zhì)的兼容性。細(xì)胞毒性藥物的選擇要確保在生理?xiàng)l件下表現(xiàn)出穩(wěn)定性，并具有能夠與抗體結(jié)合的官能團(tuán)。
替朗妥昔單抗是ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ公司與瓴路藥業(yè)共同開發(fā)的。ＡＤＣ?。裕瑁澹颍幔穑澹酰簦椋悖笸ㄟ^專有的依喜替康（ｅｘａｔｅｃａｎ，一種ＤＮＡ 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ｉ抑制劑）平臺(tái)、ＰＢＤ（吡咯并苯二氮卓類）二聚體技術(shù)（阿斯利康授權(quán)）篩選出一系列針對(duì)各種血液學(xué)和實(shí)體瘤靶點(diǎn)的ＡＤＣ候選物，目前有兩個(gè)臨床階段的候選產(chǎn)品正在開發(fā)中：Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ?。簦澹螅椋颍椋睿澹欤穑旌停粒模茫裕叮埃?。
其中，ＺＹＮＬＯＮＴＡ?（Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ?。簦澹螅椋颍椋睿澹欤穑欤。保埃恚纾┮延冢玻埃玻蹦辏丛拢玻橙斋@得美國ＦＤＡ批準(zhǔn)，適用于治療兩種或多種系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性大Ｂ細(xì)胞淋巴瘤的成年患者，包括非特指型彌漫性大Ｂ淋巴細(xì)胞淋巴瘤（ＤＬＢＣＬ）、由低級(jí)別淋巴瘤引起的ＤＬＢＣＬ，以及高級(jí)別Ｂ細(xì)胞淋巴瘤。
Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ?。簦澹螅椋颍椋睿澹欤穑旌环N可與人ＣＤ１９結(jié)合的人源化單克隆抗體，該抗體通過連接子與ＰＢＤ－二聚體毒素結(jié)合。一旦與表達(dá)ＣＤ１９的細(xì)胞結(jié)合，Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ ｔｅｓｉｒｉｎｅ－ｌｐｙｌ就會(huì)內(nèi)化到細(xì)胞中，并釋放ＰＢＤ彈頭。彈頭可與ＤＮＡ不可逆地結(jié)合，形成強(qiáng)效的鏈間交聯(lián)，阻斷ＤＮＡ鏈分離，從而破壞復(fù)制等基本的ＤＮＡ代謝過程，最終會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
最近１２月７日發(fā)表在《Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ?。龋幔澹恚幔簦铮欤铮纾返囊豁?xiàng)２期臨床研究結(jié)果顯示，Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ?。簦澹螅椋颍椋睿迮c利妥昔單抗在復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤中顯示出具有臨床意義的活性，并且具有可控的安全性。復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（１－３Ａ級(jí)）患者第１２周的完全緩解率達(dá)６７％（ｎ＝２６／３９）。
整體來看，Ｌｏｎｃａｓｔｕｘｉｍａｂ?。簦澹螅椋颍椋睿寰哂蟹磻?yīng)迅速，可在門診安全給藥，不會(huì)引起腫瘤發(fā)作或腫瘤溶解綜合征，高選擇性可限制毒性并提高耐受性，可與化療聯(lián)合使用，可用于老年患者或身體不適的患者的作用。
０２
ＣＤ１９在研藥物
ＣＤ１９是Ｂ細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)，在大多數(shù)Ｂ細(xì)胞惡性腫瘤中高表達(dá)，是淋巴瘤和白血病等Ｂ細(xì)胞癌藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要靶標(biāo)。靶向ＣＤ１９的療法包括單克隆抗體、ＡＤＣ和ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞療法。
ＡＢＢＶ－３１９是艾伯維開發(fā)的一種靶向ＣＤ１９的抗體－藥物偶聯(lián)物，旨在降低糖皮質(zhì)激素相關(guān)的毒性，同時(shí)具有３種不同的作用機(jī)制來提高治療效果：（１）抗體介導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑有效載荷的遞送以激活細(xì)胞凋亡，（２）抑制ＣＤ１９信號(hào)傳導(dǎo)，（３）通過抗體骨架的巖藻糖基化增強(qiáng)片段可結(jié)晶（Ｆｃ）介導(dǎo)的效應(yīng)器功能。動(dòng)物試實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持ＡＢＢＶ－３１９在１期臨床試驗(yàn)中的持續(xù)評(píng)估。
早先時(shí)候，ＣＤ１９靶向藥物主要用于對(duì)抗腫瘤。不過，隨著ＣＡＲ－Ｔ療法的不斷發(fā)展，自身免疫性疾病的ＣＤ１９靶向藥物逐漸問世。特別是對(duì)于重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性肌病和系統(tǒng)性硬化癥等，ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ免疫療法展現(xiàn)出了明顯的安全性和有效性。
最近１２月７日，Ｇａｌａｐａｇｏｓ?。危中剂似洌茫模保埂。茫粒遥约?xì)胞療法ＧＬＰＧ５１０１正在進(jìn)行的ＡＴＡＬＡＮＴ－１?。保财谘芯康母鄶?shù)據(jù)，在復(fù)發(fā)／難治性非霍奇金淋巴瘤（Ｒ／Ｒ?。危龋蹋┗颊咧校浏熜Ш桶踩粤钊斯奈?。套細(xì)胞淋巴瘤患者中達(dá)到了１００％的客觀緩解率和完全緩解率。
２０２３年１２月２６日，阿斯利康以約１２億美元的總價(jià)格溢價(jià)收購亙喜生物，包含針對(duì)惡性血液腫瘤和自免疾病的ＢＣＭＡ／ＣＤ１９自體ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞療法。
０３
ＡＤＣ領(lǐng)域明星靶點(diǎn)和藥物
２０１９年是ＡＤＣ領(lǐng)域的關(guān)鍵一年，有三款ＡＤＣ獲批：Ｐｏｌｉｖｙ、Ｐａｄｃｅｖ、Ｅｎｈｅｒｔｕ。其中，第一三共與阿斯利康合作的Ｅｎｈｅｒｔｕ在Ｄｅｓｔｉｎｙ－Ｂｒｅａｓｔ系列研究中取得了顛覆性成功，顯著改善了乳腺癌患者的生存和緩解水平。Ｅｎｈｅｒｔｕ對(duì)ＨＥＲ２陽性和低表達(dá)的腫瘤均具有顯著活性，因此業(yè)界對(duì)ＡＤＣ＂旁觀者效應(yīng)＂的關(guān)注有所增加。之后，Ｔｒｏｄｅｌｖｙ、Ｂｌｅｎｒｅｐ、Ｚｙｎｌｏｎｔａ等產(chǎn)品密集獲批，市場(chǎng)規(guī)模也隨之呈指數(shù)增長(zhǎng)。
ＨＥＲ２靶點(diǎn)在腫瘤治療領(lǐng)域二十多年來一直備受關(guān)注。當(dāng)前，已獲批的ＨＥＲ２?。粒模盟幬镉卸髅狼字閱慰?、德曲妥珠單抗、維迪西妥單抗，此外還有大量ＨＥＲ２?。粒模盟幬镎幱谂R床研究階段，例如恒瑞醫(yī)藥的ＳＨＲ－Ａ１８１１和石藥集團(tuán)的ＤＰ３０３ｃ等。
Ｔｒｏｐ２在多種實(shí)體腫瘤中高表達(dá)。Ｔｒｏｐ２?。粒模帽蛔鳛閱我化煼ǖ难芯砍晒?，已顯現(xiàn)出它在多種實(shí)體瘤中發(fā)揮療效的潛力。戈沙妥珠單抗、ＳＫＢ２６４、Ｄａｔｏ－ＤＸｄ在全球開發(fā)進(jìn)展中領(lǐng)先。
ＣＬＤＮ１８．２是一個(gè)位于細(xì)胞膜上的泛癌種靶點(diǎn)。信達(dá)生物的ＩＢＩ３４３、康諾亞與樂普生物合作的ＣＭＧ９０１、禮新醫(yī)藥的ＬＭ－３０２等產(chǎn)品已處于臨床研究相對(duì)后期階段。其中，ＩＢＩ３４３已被納入突破性治療藥物。
結(jié)語
未來，ＡＤＣ藥物的設(shè)計(jì)將更加精密，例如通過選擇具有不同效力和作用機(jī)制的細(xì)胞毒性分子、調(diào)整藥物與抗體的比例以及鏈接技術(shù)等，提高藥物的活性并降低毒性，還可以通過聯(lián)合使用其他藥物或采用新的給藥策略來優(yōu)化ＡＤＣ藥物的療效和安全性。
參考來源：
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２．?。蹋椋酢。?， Ｂａｒｔａ?。樱耍。模椋妫妫酰螅濉。欤幔颍纾濉。拢悖澹欤臁。欤恚穑瑁铮恚幔骸。玻埃保埂。酰穑洌幔簦濉。铮睢。洌椋幔纾睿铮螅椋?， ｒｉｓｋ?。螅簦颍幔簦椋妫椋悖幔簦椋铮?，?。幔睿洹。簦颍澹幔簦恚澹睿簦。粒怼。省。龋澹恚幔簦铮欤。玻埃保?；９４（５）：６０４－６１６．?。玻?/p>
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